Las autoridades francesas dijeron que los veterinarios tomaron la decisión cuando el mamífero de cuatro metros estaba siendo trasladado en un camión refrigerado.
Durante la noche, los rescatistas pasaron casi seis horas sacando a la ballena de 800 kg del río usando una grúa y redes.
Tenían planeado soltar al animal en el mar pero su salud se deterioró después de haber pasado varios días rechazando la comida.
El cetáceo, que parecía estar desnutrido, fue visto por primera vez en el río Sena el martes, a unos 70 kilómetros al norte de París, la capital francesa.
Después de varios intentos fallidos de alentarla a nadar, los rescatistas le ofrecieron arenques congelados y truchas vivas, pero el mamífero no parecía dispuesto a comer.
"Con gran pesar anunciamos que la ballena beluga no sobrevivió", escribió el grupo conservacionista Sea Shepherd France en una publicación de Twitter el miércoles.
Mientras tanto Florence Ollivet-Courtois, veterinaria de los servicios de emergencia locales, fue citada por la agencia de noticias AFP diciendo que "el animal no estaba recibiendo suficiente aire y [estaba] sufriendo visiblemente". Los expertos todavía están desconcertados sobre las razones que llevaron a desviarse tan al sur a la ballena, que había quedado atrapada más de 100 km de su hábitat natural. El miércoles una multitud de personas se reunieron a orillas del río en la ciudad norteña de Saint-Pierre-La-Garenne para presenciar el rescate. Pero el interés en la supervivencia de la ballena se extendió mucho más allá de Francia, y los grupos conservacionistas y varias personas hicieron donaciones financieras para ayudar en la operación de rescate.